За последние два десятилетия появился целый ряд новых лекарственных средств для борьбы с множественной миеломой,

которые помогли сотням тысяч пациентов во всем мире жить долгой и полноценной жизнью. К ним относятся препараты с разными механизмами действия – иммуномодуляторы, ингибиторы протеосом, мноклональные антитела, ингибиторы гистондеацетилазы. Часть из них зарегистрирована в России.

В первую очередь мы расскажем о тех лекарствах, которые доказали свою эффективность в исследованиях и на практике, а потому используются в качестве общепризнанного стандарта терапии первой линии (при вновь диагностированной миеломе) и второй линии (первый рецидив болезни). Эти лекарства - леналидомид и бортезомиб. Они включены в федеральную программу лекарственного возмещения – «семь дорогостоящих нозологий» и предоставляются по назначению врача бесплатно.

Бортезомиб – ингибитор протеосом первого поколения. За открытие роли протеосом в апоптозе (гибель клеток) трем ученым – Ирвину Роузу (США), Авраму Хершко (Израиль), Аарону Цехановеру (Израиль) была присуждена Нобелевская премия в области химии. В 2006 году за свою уникальность препарат получил премию Галена, которая является высшей международной наградой и признанием выдающихся достижений в фармацевтике.

Быстрого действия, эффективно используется как в монотерапии, так и в сочетании с другими препартами (VMP – бортезомиб + мелфалан + преднизолон; VD – бортезомиб + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD – бортезомиб + адриабластин + дексаметазон и другие). Не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, в стационарных условиях.

Основные побочные эффекты – периферическая нейропатия, осложнения со стороны крови (снижение содержания нейтрофилов, тромбоцитов), со стороны желудочно-кишечного тракта, которые при этом в большинстве случаев частично или полностью обратимы.

Леналидомид – иммуномодулятор второго поколения. Имеет двойной механизм действия, который заключается в изменении иммунной системы организма (основной задачей иммунной системы является борьба с чужеродными белками -возбудителями инфекцией, опухолевыми клетками). Леналидомид приводит к активации естественных клеток-киллеров (NK-клетки), вызывающих гибель опухолевых клеток, и подавлению ангиогенеза (рост новых сосудов вокруг опухолевой ткани, которые питают новобразование). В 2008 году леналидомид был удостоен премии Галена за свою уникальность.

Леналидомид в комбинированной терапии (с дексаметазоном, циклофосфамидом, др.) применяется для лечения ММ как в первой, так и во второй линии. Может применяться перед трансплантацией стволовых клеток. Выпускается в форме капсул. Основные побочные эффекты: реакции со стороны крови (уровень тромбоцитов, нейтрофилов). Для профилактики тромбозов всем показан прием аспирина или ворфарина, низкомолекулярного гепарина.

Терапия третьей линии - препараты для лечения второго и более рецидивов множественной миеломы.

Помалидомид – иммуномодулятор третьего поколения. Имеет тройной механизм действия: иммуномодулирующий (активация иммунных сил организма против миеломных клеток), противоопухолевый (вызывает гибель злокачественных клеток за счет остановки их клеточного цикла) и подавление ангиогенеза (препятствует разрастанию сосудов, питающих опухоль). Доказано, что помалидомид угнетает рост клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду. Применяется в комбинации с дексаметазоном, в этом случае действие обоих препаратов взаимно усиливается [1],[2].

Помалидомид зарегистрирован в России в мае 2015 года для лечения взрослых больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили не менее двух предшествующих режимов лечения, включающих и леналидомид, и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания во время последней терапии. Основные побочные эффекты регистрировались в течение первых 2х циклов - со стороны крови (уровень тромбоцитов, нейтрофилов). Не требует коррекции дозы при нарушении функции почек (умеренный уровень почечной недостаточности). Для профилактики тромбозов рекомендован прием аспирина или ворфарина, низкомолекулярного гепарина.

Карфилозомиб – ингибитор протеасом второго поколения. Улучшает результаты комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили не менее двух линий терапии, включая бортезомиб и иммуномодуляторы (леналидомид и помалидомид). Способ применения - внутривенные инфузии. В исследованиях показал себя несколько более эффективным и безопасным, чем препарат предшествующего поколения – бортезомиб.

Панобиностат – ингибиторы гистондеацетилазы. Улучшает результаты комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили не менее двух линий терапии, включая бортезомиб и иммуномодуляторы (леналидомид и помалидомид) . Выпускаетсяв капсулах, применяется перорально.

Элотузумаб - моноклональное антитело, зарегистрирован в РФ 12.04.17. Улучшает результаты терапии леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили не менее одной линии терапии. Опыта применения в РФ пока нет. 
Даратумумаб – моноклональное антитело, в РФ пока не зарегистрирован.

Иксазомиб – ингибитор протеосом нового поколения. Единственный препарат, в отличие от предшествующих лекарств из этой группы, выпускается в капсулах, принимается перорально. В РФ не зарегистирован.

________________________________________
[1] Bolzoni M, Abeltino M, Storti P, Bonomini S, Agnelli L, Todoerti K et al. The immunomodulatory drugs lenalidomide and pomalidomide inhibit multiple myeloma-induced osteoclast formation and RANKL/OPG ratio in myeloma microenvironment targeting the expression of adhesion molecules. Blood (ASH Annu Meet Abstr) 2010; 116: (abstract 448).
[2] Rychak E, Mendy D, Miller K, Schafer P, Chopra R, Daniel TO et al. Overcoming resistance; the use of pomalidomide (POM) and dexamethasone (DEX) in re-sensitizing lenalidomide (LEN)-resistant multiple myeloma (MM) cells. Haematologica (EHA Annu Meet Abstr) 2011; 96: (abstract P-328). Ocio EM, Ferna´ndez-La´zaro D, San-Segundo L, Gonaza´lez-Me´ndez L, Martı´n-Sa´nchez M, Garayoa M et al. Reversibility of the resistance to lenalidomide and pomalidomide and absence of cross-resistance in a murine model of MM. Blood (ASH Annu Meet Abstr) 2011; 118: (abstract 134).